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以大数据视角解读《中药注册管理专门规定》

来源:腾讯网 浏览:1695次 时间:2023-03-15 08:12:12

  2023年2月10日,国家药监局发布了最新版本的《中药注册管理专门规定》,自7月1日起施行,这是中药上市药品的最新执行标准中最重要的依据,仔细阅读完其中的内容后,我们更期望了解中药注册管理历史标准及变迁,请和我一起了解最新规定对中药新药研发的影响、为何会产生现在的中药市场现状、有没有可以借鉴的其他国家发展路径。


  综合亚洲各个国家和地区对于中药的重视程度取决于人口老龄化的规模,日本从上个世纪开始对中医药重视,演变成如今的汉方药,其中一个较为重要的问题就是人口老龄化,现如今我国仍然面临这个问题,那么自然中医药被越来越重视,这也正是中医药行业和企业发展的黄金时代,可遇不可求。


  一 /中药注册法规的历史变迁


  1、《新药审批办法》(已废止)


《新药审批办法》于1999年3月12日经国家药品监督管理局局务会审议通过,自1999年5月1日起施行。


  新药是指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂,亦按新药管理。


  其中中药新药分为五类,第一类:1.中药材的人工制成品。2.新发现的中药材及其制剂。3.中药材中提取的有效成分及其制剂。4.复方中提取的有效成分。第二类:1.中药注射剂。2.中药材新的药用部位及其制剂。3.中药材、天然药物中提取的有效部位及其制剂。4.中药材以人工方法在动物体内的制取物及其制剂。5.复方中提取的有效部位群。第三类:1.新的中药复方制剂。2.以中药疗效为主的中药和化学药品的复方制剂。3.从国外引种或引进养殖的习用进口药材及其制剂。第四类:1.改变剂型或改变给药途径的制剂。2.国内异地引种或野生变家养的动植物药材。第五类:增加新主治病证的药品。


  第一、二类中药批准后一律为试生产。试生产期为两年。其他各类新药一般批准为正式生产。批准为试生产的新药,仅供医疗单位在医生指导下使用,不得在零售药店出售,亦不得以任何形式进行广告宣传。


  第一类中药新药、根据国家保密法已确定密级的中药改变剂型,或增加新的适应症的品种的新药可按加快程序评审;


  新药临床前研究的内容包括制备工艺(中药制剂包括原药材的来源、加工及炮制)、理化性质、纯度、检验方法、处方筛选、剂型、稳定性、质量标准、药理、毒理、动物药代动力学等研究。新发现中药材还应包括来源、生态环境、栽培(养殖)技术、采收处理、加工炮制等研究。


  新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期临床试验:初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学,为制定给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验:随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量。Ⅲ期临床试验:扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则,进一步评价有效性、安全性。Ⅳ期临床试验:新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。


  该文件共57条内容,分为八章,分别为总则、新药分类、新药的临床前研究、新药的临床研究、新药的申报与审批、新药的质量标准、新药的补充申请、附则。重点在于新药保护期。


  此政策来源:https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/bmgzh/19990422091501914_12.html


  2、《药品注册管理办法》(已失效)


《药品注册管理办法》经国家食品药品监督管理局局务会审议通过,自2005年5月1日起施行。


  该文件以药品为主,分别为总则、药品注册的申请、药物的临床前研究、药物的临床试验、新药的申报与审批、已有国家标准药品的申报与审批、进口药品的申报与审批、非处方药的注册、药品的补充申请与审批、药品的再注册、药品注册检验的管理、药品注册标准的管理、药品注册的时限和一般规定、复审、法律责任、附则共16章,211条内容。


  其中与中药有关的为药品注册流程及审批的管理等,附件一中对中药新药有详细具体的各种要求与说明,将中药新药分为9类,前8类为中药新药品种,第9类为已有国家标准的药品。


  政策来源:https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/bmgzh/20050228010101137.html


    3、《中药注册管理补充规定》(即将废止)


  该文件基于2007年6月18日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过,2007年10月1日起施行的《药品注册管理办法》的对于中药新药的补充说明。共有22条内容,对中药新药各方面内容均有相关规定。文件发布于2008年1月7日。


  对来自经典名方、治疗证候/病证的中药复方制剂,有着明确的规定和详细的要求,可以在资料内容齐全的情况下,少做或免做临床研究试验,其中一些类别是不会颁发新药证书,但并不影响生产申请。


  对制剂生产过程中的各种剂型及工艺的改变也有明确的规定,包括但不限于改变剂型、改变流程、改变工艺、改变给药途径等引起的疗效的改变,是否需要进行临床试验资料等都进行了详细的解释,民族药的相关药品也需要符合相关的理论依据,按照该规定执行。


  其中经典名方目录由相关单位制订并公布,2018年4月13日,国家中医药管理局会同国家药品监督管理局制定《古代经典名方目录(第一批)》(100个)公布;2022年9月14日,国家中医药管理局会同国家药品监督管理局制定《古代经典名方目录(第二批儿科部分)》(7个)公布;2022年12月28日,国家药监局批准首个按古代经典名方目录管理的中药复方制剂苓桂术甘颗粒上市,药品上市许可持有人为江苏康缘药业股份有限公司。(中医药管理局官方网站)


  政策内容来源:https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20080107120001991.html


  4、《中药注册管理专门规定》(即将施行)


  国家药监局于2023年2月10日发布中药注册管理专门规定,自2023年7月1日起施行。


  专门规定共11章82条,进一步对中药研制相关要求进行细化,加强了中药新药研制与注册管理,促进中药传承创新发展。


  国家药监局表示,“临床—实验室—临床”是中药新药研发的主要特点。因此,专门规定强化“以临床价值为导向、重视人用经验、全过程质量控制”等研制理念,将中药的生产工艺、质量标准、药效学、毒理学、临床研究等各研制内容有机结合,结合药品安全性、有效性、质量可控性的基本要求,建立起兼顾药品基本要求,并具有中药特点的审评审批体系。


  专门规定鼓励用新兴科学技术研究中药的作用机理,借鉴国际先进理念,鼓励将新型生物标志物、替代终点决策等用于中药疗效评价,在此基础上推动中药新药研制创新。


  专门规定充分重视“人用经验”对中药安全性、有效性的支撑,设立专章,对中药人用经验的具体内涵,作为支持中药安全性、有效性证据的合规性、药学研究要求,以及人用经验证据支持注册申请的情形等进行明确,加快促进了中药评价方法与体系的建立和完善。同时,还明确注册申请人可根据中药人用经验对中药安全性、有效性的支持程度和不同情形,在研制时可选择直接从Ⅰ期或Ⅱ期或Ⅲ期开始临床试验研究。


  国家药监局表示,专门规定是药品注册管理制度与中医药特点规律的深度融合,是中药传承创新发展的时代体现和具体实践。专门规定全面落实《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》,吸收近年来中药审评审批制度改革成熟经验,并结合疫情防控中药成果转化实践探索,借鉴国内外药品监管科学研究成果,全方位、成体系地构建中药注册管理体系,推进中国式药品监管现代化建设。


  资料来源:http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2023-02/15/content_5741583.htm



  二 /中药注册在不同地区和国家的管理办法


  中药是以中国传统医药理论指导采集、炮制、制剂,说明作用机理,指导临床应用的药物,用于预防、治疗、诊断疾病并具有康复与保健作用的物质。中药主要来源于天然药及其加工品,包括植物药、动物药、矿物药及部分化学、生物制品类药物。


  全球各国家对天然药的称呼差异较大,主要分为几类:


  亚洲国家一般称之为传统药(Traditional medicine);


  欧盟国家一般称之为草药产品(Herbal medicinal products);


  美国、巴西称之为植物药产品(Botanicaldrug products);


  澳大利亚和加拿大一般称之为健康产品(Healthy products)。


  各个国家和地区对天然药物的定义区别主要在于是否是药品和是否有传统医学指导。部分亚洲国家,包括中国、日本、印度强调以传统医学为指导;


  欧洲国家、美国、巴西注重来源,包括植物和藻类等;


  澳大利药和加拿大则以健康产品形式管理。


  因此我们在此处只比较亚洲传统中药定义的部分国家和地区,如需要了解其他国家的中药注册管理规定请自行查询。


  1、中国


  详情参见《中药注册管理专门规定》,我国的中药注册管理从最开始的简单分类,混合西药管理办法,到如今的越来越重视古人的用药经验,简化了流程,却加大了对实际药用效果的肯定,在对毒性药材管理方面仍然需要进行各种临床试验及一系列毒理药理试验,还需要确保用量,明确注意事项、禁忌、不良反应等问题,以往的各种说明书不详的情况已经不适用最新的管理办法,结合中药大数据等新兴技术的发展,中药新药及现有上市药品的质量与功效将会被越来越多的人接受,中药大力发展即将迎来良好的机遇。


  国家医保局、人力资源社会保障部于2023年1月18日发布了《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2022年)》,其中中成药1381种,中药饮片892种,自2023年3月1日起施行,其中清肺排毒颗粒则因谈判原因于4月1日起施行。在进入医保目录的前提下,《专门规定》的高要求下,中成药的质量与疗效将会得到新的发展,解决一些中成药发展中的问题,使得中成药真正的能够为健康服务。


  2、日本


  1967年在当时日本医学界有识之士的努力之下,日本国会通过议案,将汉方药中的中药材正式列为医保对象。1976年,复方颗粒剂也开始成为医保药品,并免除了新药注册认证的临床试验环节,正式拉开了汉方药在日本的复兴大幕。


  尽管在2009年左右日本对于汉方药排除出医保有过风波,但截止2021年底,进入医保目录的复方颗粒剂共有148个品种,明确了成分规格和功能效用的OTC(非处方药)汉方制剂共有236个品种,同时汉方医学也成为日本所有医学院的必修科目。


   我们无法得知具体的日本中药注册管理规定,但可以从一些市场上的汉方药的具体做法和表现窥知一二。在日本,明治维新之后就废除了汉方医药。现在,日本虽有部分大学设有汉方医药教育,但教育目的和中国中医不同,只是为了使一部分在读医药学的学生和正在临床运用或想运用汉方药的医师或药剂师能在适当范围内正确运用中医药学疗法。


  此外,日本的汉方药与中国的中药在使用上有一个很大的区别。中国的中药虽有部分中成药,但基本上还是采用传统的熬煎药汤做法,而日本市场上很少看到熬汤了,几乎所有的汉方药都经过先进的技术,制成颗粒剂。这种颗粒剂中药便于服用和贸易出口。因此,日本的汉方药在国际市场占有率很高。


  对比一下中日两国的中药铺。我们拿着中医方子到中国中药铺抓药。中药铺还是传统的中药铺,比如北京的同仁堂,墙上抽屉装药、药秤秤药,根茎叶果堆在草纸上,再用麻绳打成包。几副药就是一大塑料袋。而在日本,也还存在一些传统意义上的“汉方药铺”,每一味药都已经碾磨成细小颗粒,装入过滤性布袋,几个布袋凑在一起就是一副药,再装入纸盒,干净利索不占地。


  日本产的“救心丸”,其实这个“救心丸”的原型就是中国的“六神丸”。通过中日“合作”,我们惊奇地发现中国的“六神丸”变成津村株式会社的“救心丹”。


  从上述种种市场表现来看,日本的中药创新开发已经走在了世界中药开发的前面,值得我国药企学习的地方还有很多很多,许多问题也需要利用新兴技术去思考解决,不能让不起眼的一些小问题而制约了我国中药新药的创新发展。


  资料来源:https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzI2NjQxNjY2NQ==&mid=2247487993&idx=1&sn=0dc23e413ae208772458c9e1db4b385b&chksm=ea8f368fddf8bf9994e840b4207a8929b3e2c094c685d08dac4dc4965d6c78996d34f2ea7b13&scene=27


  3、香港


  中国香港地区的天然药主要以中成形药形式流通,出售中成药达3300多种剂型,以口服液、丸剂、颗粒剂和膏剂为主。中国香港地区拥有1.2万名中医药从业人员,60家中成药厂,30家中药饮片厂,100多个批发商和1600个零售药店。


  中国香港地区有关中药规定的法律条例主要有《中医药条例》、《中药规定》、《中医药(费用)规例》和《中药业(监管)规例》。《中医药条例》是核心文件,于1999年7月由立法通过,内容涉及中医的执业、中药的制造、售卖和使用等规定。根据此条例设定的中医药规管制度,加强保障居民健康;也确立了中医的专业地位和中药的安全、质量和成效;对中药规管制度的中药商领牌、中药商监管、中成药注册和制定中国香港中药材标准作有明确的规定。


  根据《中医药条例》(香港),所有中成药必须经中药组注册,方可进口和销售。在中国香港地区制造的中成药,须由有关制造商提出申请注册,在外地制造的中成药应由进口商或外地制造商的本地代表或代理提出。


  中成药的注册要求是按照注册类别和申请人所选择的注册组别共同决定的。中成药的注册类别分为固有类别、非固有类别及新药类别,非固有类别包括保健品类别和符合中成药定义的单味中成药颗粒。中成药的注册组别分为I、II、III组别,不同组别代表着不同的注册条件,并与注册时提交不同的资料文件。中成药注册需要递交的资料包括一般性资料、安全性资料、成效性资料和品质性四方面。


资料方面大多是化学药品类的需求,其中还包括了组方原则及方解,其余较少涉及中医药理论指导下的其他资料要求。


 资料来源:https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20181207/content-1042555.html?appfrom=jkj


  4、台湾


  历时3年,于2019年12月31日台湾地区公布实施“中医药发展法”,确立其中医药发展的基本方针,这是台湾地区中医药发展新的里程碑。其重点内容有:促进中医药永续发展政策,包括每5年订定中医药发展计划、设置中医药研究基金等;完善中医药医疗及照护服务,发展具中医特色的预防医学、居家医疗、中西医合作及中医多元医疗服务;提升中药质量管理及产业发展,包括发展中药药用植物种植、加强中药上市后监测措施等;精进中医药研究发展及人才培育,包括构建中医药知识库、完善中医医事人力规划;提升民众中医药知识教育等。


  除“中医药发展法”外,近年来台湾当局制定了《中医优质发展计划(2020—2024年)》和《中药质量优化与产业跃升计划》。同时,台湾当局加强对中药质量与风险管控,包括:2018年公告《中药优良制造确效作业基准》和实施期程,督促台湾浓缩制剂中药厂自2020年1月1日起分4个阶段实施,以提升其中药厂药品质量管理和国际竞争力;2020年5月发布“中药浓缩制剂的指针成分定量法、规格及其他应遵循事项”草案,作为规范中药制剂品质的依据;2021年3月进一步发布了《中药优良制造规范——六大系统确效作业指导手册》。此外,台湾当局还修订了《药品查验登记审查准则》“药事法施行细则”等部分条文,松绑中药外销专用的审查规定,突破中药外销注册障碍。


  台湾地区卫生福利主管部门2020年11月根据其“中医药发展法”制定颁布了“中医药发展奖励或补助办法”。申请奖励的情形主要有6种,涉及中医药临床应用及发展、中医药临床试验或中药药品制造产业发展、中药制造或分析检验改良技术或新技术应用、种植属药用基原或改良种植、中医特色医疗等。申请补助的情形主要有4种,涉及中医药临床疗效实证研究、中医药理论及典籍研究或中医诊断基准研究,研发或制造中药新成分、新疗效复方、新使用途径、新药材、药材新药用部位或新复方,引入新兴科技于中药制程或分析检验方法,种植属药用基原或改良种植技术,补助金额每年最高达200万新台币,必要时可增加。该奖励或补助办法对不得申请的情况、审查基准等也进行详细规定。此外,台湾地区经济主管部门技术处也在“A+企业创新研发淬炼计划”中对植物新药(含中药新药)开发给予40%~50%的经费补助。


  资料来源:陈肖虹,陈成辉,吴梅花,肖淋,张忠榕.台湾地区中医药发展的新态势及新策略探析[J].福建中医药,2022,53(07):42-44+50.


  三 /从大数据角度看待中药注册新规与发展机遇


  首先,中药注册角度来看,亚洲范围内中药主要分为三种:日本的汉方药(包括类似的韩国),中国的传统中药,中成药。


  以日本汉方药为例,从1976年开始至1991年,销售额达到了顶点,其标志事件是小柴胡汤的说明书中增加了丙肝肝炎适应症;1999年发生了小柴胡汤的致死案例,这可能也是后面引发把汉方药排除出医保讨论的一个原因,据了解该案例发生的原因是西医给病人开的小柴胡汤处方用药,自此之后日本就正式确立了汉方医学教育,这与我国现状何其相似,都是西医生使用中成药,意外总会发生,但是我国的中医药学教育还不够彻底,仍需改善;2004年日本所有的医科大学都正式开始了汉方医学教育,尽管不是所有接受教育的人都是专业的汉方医学者,都达到了正常使用汉方药的基本水平,有效的防止了因不正当使用汉方药导致的意外。



  传统中药也即是中药材、中药饮片,中药材作为中医药系统的核心基础,在现在的法规中归类为中药饮片,是一种原料药,近年来各种负面报道层出不穷,究其原因在于质量控制出了问题,《专门规定》第九条着重强调了中药质量管理问题,从源头开始,生产全过程监控质量管理。


  中药质量还有另外一层含义,即必须保证中药本身的质量,以古人的用药经验和方法来解决现代疾病,那么中药本身也该使用历史的中药,也即是中药各种物质的含量需要达标,需要从科研层面着手,制定各种中药的生产、种植标准,甚至是从种子开始,提高中药各种物质基础的含量,这也是中药配方成品提纯的基础,药对了,药才对!


  中成药是以中药材为原料,在中医药理论指导下,为了预防及治疗疾病的需要,按规定的处方和制剂工艺将其加工制成一定剂型的中药制品。中成药是中药制品中一个很大的分类,据相关数据得知,2019年我国共有上市中成药批文59270个,制剂品种9629个。[曹梦蝶,吴锐,王张,等. 我国批准上市中成药的品种、主治和用药特点[J]. 中成药,2019,41(8):1999-2006. DOI:10.3969/j.issn.1001-1528.2019.08.053.]


  根据相关数据分析,平均每个中成药存在5个批文,药企的重复工作在于改变各种剂型,而不是提升药品质量本身,与日本的汉方药对比,存在很多问题。


  值得深思的是:同样一个配方同样大小的颗粒,中国的“六神丸”的说明书上写着“一次服用10粒”;而日本救心丸的说明书上写着“一次服用2粒,一天不得超过6粒”。为什么日本的“救心丸”只服用两粒就够,而我们的“六神丸”需要10粒呢?究其原因,有两点:一是中药材的品质与药效不同;二是中药材成分的提炼技术有别。


 《专门规定》第十章规定了中成药等的药品说明书的事项,在2026年7月1日仍然未按规定完成对说明书中【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】等完善的,则之后不允许再次进行注册,因而完善现有中成药的各种资料和内容是非常迫切的。


  华柄方剂大数据对20万个方剂进行了全面的数据收集和解析,对每个处方的药理毒性、化学成分、功能主治方解等内容都有深层次的解析,此部分内容是独一无二的,是对中成药药性、药理、毒理的全面诠释,能够帮助完成中成药药品说明书的各项基础资料,基于资料内容提示还可以进行试验设计验证资料的正确性,增加说明书内容的真实性。



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